Il Surgeon General nel 1964, non indentificava il fumo di tabacco come una tossicodipendenza. Tuttavia già da allora, alcuni studiosi avevano formulato l'ipotesi di una dipendenza da nicotina, il principio attivo presente nel fumo di sigaretta. Grazie a studi successivi è stato invece accertato, oltre ogni ragionevole dubbio, che la nicotina è, nel tabacco, il principio attivo che produce la dipendenza. Nel 1992 l'OMS per la I volta inserisce il fumo di tabacco nel capitolo dedicato ai "DISORDINI MENTALI e COMPORTAMENTALI dovuti all'uso di sostanze psicoattive" (paragrafo F-17) e la Food and Drug Administration (FDA) sancisce gli assiomi:
a) nicotina = droga = dipendenza
b) fumo di tabacco = causa certa di tumori fra cui in primis quello polmonare.

La nicotina responsabile della nicotino-dipendenza può essere definita una sostanza psicoattiva la cui azione consiste principalmente in un'attivazione di due centri cerebrali:
1) Il Sistema mesolimbico dopaminergico che è considerato come il centro cerebrale del piacere e della gratificazione; la sua stimolazione è responsabile della farmacodipendenza in quanto il soggetto cerca di ritrovare l'effetto euforizzante del prodotto (CRAVING).
2) Il "Locus ceruleus" che è responsabile dello stato di veglia e vigilanza; la sua stimolazione da parte della nicotina migliora le funzioni cognitive, la capacità di concentrazione, le performance intellettuali e riduce nel contempo le reazioni da stress procurando così un'impressione di sicurezza e rilassamento nelle situazioni critiche.

Ecco quindi perchè la nicotina e quindi il fumo di tabacco rispetto ad altre droghe come marijuana, cocaina ed eroina, che agiscono sul sistema mesolimbico e solo saltuariamente e momentaneamente sul "Locus Ceruleus" (centro di vigilanza), non genera nè confusione nè turbe psichiche nè disinserzione sociale. Si tratta perciò di una dipendenza psicofisica: cioè di una dipendenza psicologica di piacere che avendo un substrato neurobiologico a livello cerebrale, è riconducibile a cause fisiche.