Sorta sul posto dove si trovava una duecentesca chiesetta, la solenne Basilica di Santo Spirito, iniziata nel 1444 e terminate nel 1487, purtroppo, è stata quasi interamente costruita dopo la morte del Brunelleschi e molte modifiche, anche sostanziali, sono state apportate da Antonio Manetti che diresse i lavori assieme a Salvi d'Andrea.
All'interno di Santo Spirito le linee, come in San Lorenzo, definiscono longitudinalmente le superfici, ritagliando trasversalmente le linee di fuga per permettere una più esatta misurazione. L'interno, ha una pianta a croce latina divisa in tre navate; esse, invece di essere limitate al solo corpo principale, proseguono anche nel transetto e nella tribuna, creando una complessa trama prospettica, i cui rapporti variano, variando il punto di vista dello spettatore. Inoltre le cappelle (in tutto 38), lungo tutto il perimetro della chiesa, sono a forma di nicchia, ossia semi circolari con catino sovrastante e fra l'una e l'altra, invece delle paraste, sono poste semicolonne.
All'esterno, poi, invece dell'attuale muro rettilineo, si sarebbero dovute vedere le curve connesse delle cappelle; ciò avrebbe generato un movimento continuo delle superfici.